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非盈利组织I-MAK(药品获取和知识倡议)上周在印度专利局对Gilead的Sofosbuvir(一种可能用于治疗肝炎的畅销药)提出了一项预先批准的反对意见。Sofosbuvir上个月获得了FDA咨询小组前所未有的一致批准。预计在印度上市,I-MAK对前药专利提出了预先批准的反对意见。

背景和事实矩阵

索福布韦(PSI-7977),一种核苷酸类似物在Pharmasset公司开发,随后被Gilead Sciences收购。索福斯布韦被吹捧为丙型肝炎治疗领域的潜在改变者,由于这是第一种针对2型和3型肝癌的全口服治疗,外观专利侵权判断,因此完全不需要注射干扰素,也避免了针头刺伤和其他不愉快的副作用。

专利状况

粗略的专利检查显示索非司布韦受到两项专利的保护,这两项专利声称索非司布韦是一种抗肿瘤药物化学实体及其代谢物

PCT申请WO2005/003147(US7429572)要求保护索福布韦的代谢物,即覆盖索福布韦的母体结构减去前药(2'R)-2′-脱氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷(β-D或β-L),并且还要求保护索福布韦的前药,北京维正专利代理有限公司,并且该化合物用于治疗丙型肝炎病毒的用途将于2024年4月21日到期。这可能对应于印度专利申请2079/DELNP/2011.

印度专利申请号3658/KOLNP/2009(对应于US7964580)源于PCT申请WO2008/121634并且要求保护其核苷磷酰胺前药索福斯布韦。该专利被称为"二级专利",于2028年3月26日到期。

值得注意的是,索福布韦是一种前药,如PCT申请WO2005/003147所述,被代谢为活性抗病毒药物。

反对理由

I-MAK已对Gilead的印度专利提出了批前反对第3658/KOLNP/2009号申请,中国专利查询,理由是第25(1)(b)节缺乏新颖性,第25(1)(e)节明显性,第3(d)节以及未能提供第8节细节。由I-MAK提交的预授权反对意见全文可在此处查阅。反对理由讨论如下:

缺乏新颖性:较早的专利即WO2005/003147公开了索非司布韦的母体结构和稳定的磷酸盐前药形式。因此,'147专利预测了后来的前药专利。

显而易见:反对的文本引用了各种现有技术,并指出改善母体化合物的药代动力学特性的前药(pro-tide)策略是众所周知的策略。因此,对于本领域技术人员来说,追求索非司布韦的磷酸酰胺前药方法将是显而易见的。

第3(d)节:不会导致已知形式的已知功效增强的已知物质的新形式;为了满足第3(d)节的要求,必须证明前药形式增强了已知形式的治疗效果。然而,申请人并未在3658的申请中包含任何比较数据。最高法院在最近的诺华案中裁定,仅仅增加生物利用度并不一定会导致治疗效果的提高。

因此,在本案中,如果申请人要修改说明书并包括额外的比较数据,最基本的问题是,核苷磷酸酰胺前药的生物利用度的增加是否会导致已知形式的治疗效果的增强。在这种情况下,要更清楚地了解最高法院对第3(d)节的解释,请阅读普拉尚的分析。Shamnad和Prashant在这篇文章中详细介绍了如何解释第3(d)节和疗效的更精细的方面。

定价难题?

根据埃德·西尔弗曼·索福斯布韦(Ed Silverman Sofosbuvir)的《福布斯》报道,预计每位患者的定价为80000-90000美元。《福布斯》的报道还强调,索福斯布韦的生产成本可以低至68至136美元,400毫克剂量,申报外观专利,为期12周。价格差距明显!

当然,生产成本并不是决定药品价格的唯一成本,还必须考虑FDA批准的临床试验和研发成本。此外,治疗的持续时间也没有什么理由让制药公司降低成本,因为与患者终生必须接受的抗逆转录病毒治疗不同,丙型肝炎治疗只需12周。关于HCV感染人数的有趣统计数据;索非司布韦的制造成本和定价可在此处获得。

结论

即使I-MAK占上风,前药专利被拒绝,2024年到期的索非司布韦2079/DELNP/2011(对应于WO 2005/003147)母体结构专利将是值得注意的专利。印度专利申请2079/DELNP/2011正在等待审查,但没有权利要求和规范的细节。

关于定价策略,葛兰素史克首席执行官Andrew Witty支持印度的专利和定价政策,在《经济时报》的这篇文章中,他恰当地指出,"如果我们必须找到一种方法,将创新带到印度,你应该有负担得起的价格",关键是不要放弃专利。关键是确定研发流程;为了提高生产效率,中国专利,公司不能出现,也不能有任何他们想要的价格。公司必须想出一个有竞争力和高效率的商业模式。"我非常同意!